Nature 系列专题：2018 风湿病领域关键进展本年度回顾

风湿病应用关键因素困难重重铜奖回顾为我们呈现了在之前的 2018 年之中所赢取的关键因素困难重重，在这些文章之中，该应用的主要研究专家描述了他们挑选的本铜奖 3-5 项关键因素困难重重，概述了它们的流行病学受到影响，以及对局限性和未来学术研究的受到影响。

该铜奖回顾在线发表于风湿应用权威期刊 Nature Reviews Rheumatology（受到影响系数 IF：15.661）上，小编将放您领略风湿病应用21世纪困难重重的精彩内容。

1-皮肤病的持续性和病人

2018 年，皮肤病癫痫的病人赢取了重大困难重重，出现了一种重新由外科医生主导的减缓毒素钠的管理机构方法，并有确实表明别嘌呤酯确实比非布司他具有越来越快的心肝脏可用性。

关键因素困难重重：

以外科医生为主导的护理可以改善皮肤病哮喘的治果，而且具有变为本商业价值 1

非布司他在皮肤病和心肝脏结核病哮喘之中应谨慎适用 2

IL-1β抗病毒史蒂文斯他汀可以持续性皮肤病癫痫而不改变毒素钠水平 3

皮肤病的管理机构同意

编号

推荐意见

1

照护人员需提供照护关的信息，准备哮喘基础教育实习

照护人员适用风湿病学会毒素钠同意开展达标病人，进而提供有效性的皮肤病管理机构

解决哮喘对结核病的显然，并向他们提供有关皮肤病的性质、缘故、关联、原因和病人同意的信息

2

指标皮肤病的越来越为严重某种程度和胃癌

皮肤病的越来越为严重某种程度可以通过皮肤病石的实际上或MRI上的风化来指标

对哮喘、蔗糖尿病、慢性肝脏结核病、心肝脏结核病、肥胖等共病应开展流行病学学术研究和尽量病人

3

设定毒素钠剂量的期望

一般哮喘 6u2009mg/dl

皮肤病石皮肤病、风化性皮肤病哮喘 5 mg/dl

4

开始降于钠病人

根据实际上的胃癌为了让减缓钠病人和起始病人的剂量

适用别嘌呤酯作为中卫病人

非布司他病人同时实际上心肝脏结核病的哮喘需要谨慎

保证哮喘对确实在开始减缓钠病人期间频繁引发的皮肤病癫痫有持续性措施，有持续性皮肤病癫痫的最终目标

5

系统对毒素钠和溶液钠病人以达到期望

每月系统对毒素钠，直到达到期望

频繁的随访哮喘确实有效性地坚称病人

保证降于钠病人确实

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

引文：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-细胞核糖类是 RA 潜在的凋亡病人除此以外

长期以来细胞核糖类一直是生功用学的21世纪，但在之前的十年之中，我们日渐认识到细胞核生功用能量学在适度突变细胞核机能方面的重要性。2018 年的有助于学术研究之前忽略细胞核糖类是类风湿性结核病的潜在病人抗病毒。

如何通过新陈糖类来调控增生的呢？下面我们来看类风湿性结核病 (RA) 之中细胞核糖类适度游离和突变细胞核的增生过程，如下平面图所示。己蔗糖蛋白激酶 2 (Hexokinase 2, HK2) 介导 RA 关节变为肝脏核样滑鞘细胞核的蹂躏性。通过水解酶酶 GPR91 释放出来的水解酶诱发上皮细胞细胞核的肝脏降于解，通过低氧诱发系数 1α(HIF1α) 适度肝脏上皮细胞生长系数 (VEGF) 降于解。单核巨噬细胞核之中灭活蔗新陈糖类还原酶蛋白激酶 3β(GSK3β) 避免蔗丝硫酸和氧化磷酸化缩减，突变细胞核降于解缩减，肝细胞鞘电位缩减，肝细胞关的鞘的形变为。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

关键因素困难重重：

变为肝脏核样滑鞘细胞核超蔗丝硫酸，解读大量己蔗糖蛋白激酶 2 (hexokinase 2, HK2)，介导其蹂躏表HG；阻断 HK2 是一种重新病人策略 1

通过水解酶酶 GPR91 摄取的水解酶诱发上皮细胞细胞核的肝脏降于解表HG，通过低氧诱发系数 1α介导肝脏上皮细胞生长系数分泌，避免迁移、蹂躏和肝脏孕育缩减 2

在类风湿性性结核病和冠状动脉结核病之中，蔗新陈糖类还原酶蛋白激酶 3β除此以外介导依赖于内质网到肝细胞水路钙，巨噬细胞核的糖类活动缩减 3

引文：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 中风有助于之中生功用组的功用

系统化脱发（SLE）是多器官血栓结核病的反映，它是由宿主防御除此以外的过度再生和对最基本的精神上组变为部分的突变识别引起。在 2018 年，小肠突变和候选病原体的疾患蚕食变为为 SLE 中风有助于之中最21世纪的关键因素困难重重。

关键因素困难重重：

在脱发易感豚鼠和系统化脱发 (SLE) 哮喘亚群之中，病原体从小肠转移到肝脏，确实马达干扰素关的突变的解读和自身突变的产生 1

对核蔗糖体 Ro60 的早期微生物体共栖同义功用开展突变重启，可使易感个体产生生理血栓和结核病关的的血栓 2

与干燥综合征哮喘雷同，SLE 哮喘小肠酵母多样性有限；相较之下，这四组哮喘的口腔酵母组变为有很小差异 3

下面是确实引起 SLE 中风的致病生功用有助于平面图例：在健康群体之中，小肠一道完整，由多种群落组变为的小肠酵母始终保持动态连续性平衡状态。引发值得注意的系统化脱发 (SLE) 确实与小肠酵母多样性有限和小肠一道受损有关，从而避免许多各不相同的酵母关的的突变疾患。微生物体转移到引流肺部和肝脏可避免硝基烃酶 (AhR) 系统的介导、I HG干扰素 (IFN) 关的突变的解读缩减以及自身突变的产生。早期小肠定植形变为 B 细胞核纳，并且有效性地生功用群群落的连续性和对涉及血栓中风机理的人类自身特异性的微生物体直向同义功用的敏感性。暴露出于微生物体直系同义功用可以引发自身突变（例如核蔗糖核细胞核内 Ro60）的产生。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

引文：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-进逼天然 Wnt 抗病毒来建模病人

Wnt 瞬时传导除此以外是目前用以骨质疏松症的还原糖类麻醉药的期望。2018 年的学术研究揭示了越来越多关于介导遏制 Wnt 关的瞬时传导的信息，还包括天然 Wnt 抑制有助于和重新还原糖类瞬时渠道，可以用来克服局限性病人造成了的挑战。

关键因素困难重重：

介导 Wnt 抗病毒在骨之中的上调，这确实是抗硬化细胞核内麻醉药的还原糖类功用的SDK期缘故，也确实是抗 Dickkopf 关的细胞核内 1 麻醉药的有限解热的缘故 1-2

Wnt1 瞬时渠道确实是一种重新低密度脂细胞核内酶关的细胞核内 5 (LRP5) 独立的还原糖类除此以外 3

之前显然鞘硫酯-1-环氧是衍生物系数，现在确实是抗释放出来病人的抗病毒 4

针对经典 Wnt 瞬时传导的麻醉药造成了的挑战有很多：针对低密度脂细胞核内酶关的细胞核内 5 (LRP5) 介导的 Wnt 瞬时转导 (Wnt/LRP5 瞬时转导) 的抗硬化剂病人的初始剂量虽然是还原糖类的，但会引发天然 Wnt 抗病毒的上调，并在后续完全相同剂量的病人之中被高频率。随着时间的推移，这种上调抑制了病人的还原糖类功用，避免「病人SDK」。2018 年确定了包含 Wnt 瞬时转导和鞘硫酯-1-环氧瞬时除此以外在内的还原（或半还原）瞬时除此以外。这些除此以外是否受到天然 Wnt 抗病毒上调的限制尚不确实。进逼 Wnt 抗病毒上调的其他方法是阻断多种抗病毒或引入无病人期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

引文：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-为了让性 JAK 抗病毒以前的到来

Janus 蛋白激酶（JAK）抗病毒（jakinibs）通过大量细胞核系数凋亡北岸瞬时传导，可有效性病人血栓性结核病和风湿性结核病。现在之前研发出重新 JAK 抗病毒，可以为了让性抑制个体 JAK 细胞核除此以外，包括越来越窄细胞核系数著者，但这些抗病毒与现有药功用相较如何？

关键因素困难重重：

Filgotinib 是一种 JAK1 为了让性抗病毒，在银屑病性结核病的病人之中显著，且没有出乎意料的可用性疑问 1

非甾体类抗炎药无效的强直性脊柱炎哮喘采用 Filgotinib 显著 2

2 个 III 期流行病学试验表明为了让性 JAK1-upadacitinib 在 RA 之中的有效性性 3-4

引文：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇